Translationale Forschung zu cholestatischen Lebererkrankungen
Projektleitung:
Prof. Dr. med. Verena Keitel-Anselmino, Jun.-Prof. Dr. rer. nat. Carola Dröge
Mitarbeiter/innen:
Dr. rer. nat. Alex Bastianelli (Wissenschaftlicher Mitarbeiter), MSc. Somayeh Alinaghi Arjas (naturwissenschaftliche Doktorandin), Lisa Knopp (BTA), Aileen Nötzold (Biologielaborantin), Gregor Cordes (medizinischer Doktorand), Waqar Umer (Assistenzarzt), Motaz Abu Omar (Assistenzarzt)
Forschungsschwerpunkte
- hereditäre Cholestasen
- Gallenwegserkrankungen
- Fatigue bei Lebererkrankungen
Projekte
Cholestase ist eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Sie kann durch Veränderungen in verschiedenen Genen verursacht werden, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet. Neben häufigen erworbenen Ursachen in Folge von viralen oder bakteriellen Infektionen sowie nach Einnahme von Arzneimitteln oder toxischer Substanzen können seltene Varianten (= „Mutationen“) in verschiedenen Genen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind, eine Cholestase verursachen. Letztere werden als angeborene oder hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet und umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen wie der Schwangerschaftscholestase (ICP) bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern, den sogenannten progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC), reicht. Letztere werden durch Mutationen in derzeit mindestens sechs bekannten Genen verursacht, treten bei 1 von 50.000 Geburten auf und sind für 10‐15% der angeborenen Störungen der Gallebildung (neonatalen Cholestasen) in Deutschland verantwortlich (15, 16). Damit zählen die hereditären Cholestasen zu den seltenen Erkrankungen. Das Fortschreiten einer Cholestase kann in einigen Fällen zur Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC), einem Cholangiokarzinom (CCC) sowie zum Organversagen führen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe der Cholestase dar. Als medikamentöse Therapie, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen kann, stehen seit 2021 Substanzen zur Verfügung, die den Kreislauf der Gallensäuren unterbrechen können.
Bei etwa 15 % der Bevölkerung lassen sich Gallensteine in der Gallenblase nachweisen, wobei die Mehrzahl asymptomatisch bleibt. Nur etwa 20 % der Steinträger entwickeln im Verlauf klinische Beschwerden. Das Spektrum der Symptomatik reicht von biliären Koliken und akuter Cholezystitis über Choledocholithiasis bis hin zu schwerwiegenden Komplikationen wie der akuten biliären Pankreatitis. Pathophysiologisch entsteht die Cholelithiasis durch eine Störung des physiologischen Gleichgewichts zwischen Cholesterin, Phospholipiden und Gallensäuren, was zu einer Übersättigung der Galle und nachfolgender Steinbildung führt. Die Sekretion der Gallenflüssigkeit wird durch verschiedene Membranproteine an der apikalen Oberfläche der Hepatozyten reguliert. Dieser Prozess wird von unterschiedlichen Faktoren wie Körpergewicht, Geschlecht und Alter beeinflusst. Darüber hinaus können hereditäre Prädispositionen Einfluss auf die Gallebildung nehmen. Bereits vor über 20 Jahren beschrieben Rosmorduc et al., dass Mutationen des ATP-Binding Cassette subfamily B member 4 (ABCB4) -Gens mit einer erhöhten Gallensteinbildung assoziiert sind. Das ABCB4-Gen kodiert für das Multidrug-Resistance 3 (MDR3) -Protein, eine Phospholipidfloppase, die die Herauslösung von Phospholipiden aus der Lipiddoppelmembran in die Galle ermöglicht. Eine Funktionsstörung resultiert in einer Abnahme der Phospholipide in der Galle und damit in einer eingeschränkten Mizellenbildung. Letzteres reduziert die Löslichkeit von Cholesterin in der Galle und erhöht die sogenannte Lithogenität der Galle. Die Störung der Mizellenbildung bedingt durch die Erhöhung der relativen Konzentration der freien Gallensäuren in der Galle eine Schädigung der Gallengangsepithelzellen. Mutationen des ABCB4-Gens werden mit zahlreichen cholestatischen Erkrankungen wie der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase Typ 3 (PFIC3) und Schwangerschaftscholestase (ICP) in Verbindung gebracht, ebenso mit genetisch bedingten Gallensteinleiden wie dem Low-Phospholipid Associated Cholelithiasis (LPAC)-Syndrom. Das LPAC-Syndrom wird klinisch diagnostiziert, wenn zwei der drei folgenden Kriterien erfüllt sind: biliäre Symptomatik vor dem 40. Lebensjahr, rezidivierende Symptome nach Cholezystektomie (CHE) und Nachweis einer intrahepatischen Lithiasis mit intrahepatischen hyperechogenen Foci. Etwa die Hälfte der Betroffenen weist eine Mutation des ABCB4-Gens auf.
Im Rahmen einer medizinischen Doktorarbeit wird das Thema Fatigue bei Lebererkrankungen bearbeitet. Fatigue ist definiert als ein Zustand anhaltender Müdigkeit verbunden mit Phasen eines plötzlichen, übermächtigen Energieverlustes oder Erschöpfung, was nicht durch Ruhe oder Schlaf beseitigt werden kann. Fatigue wird oft im Rahmen von chronischen Erkrankungen beobachtet, so auch bei autoimmunen und cholestatischen Lebererkrankungen wie beispielsweise der Primär biliären Cholangitis (PBC) oder der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC). PBC ist eine autoimmune, cholestatische Lebererkrankung, die mit einer Entzündung der kleinen intrahepatischen Gallenwege und im Endstadium mit zirrhotischen Veränderungen einhergeht. Neben Juckreiz ist Fatigue eines der Hauptsymptome der PBC und betrifft über 50% der Patienten. Dabei zählt Fatigue zu den Symptomen, welche die Lebensqualität am meisten beeinträchtigen. Betroffen sind vor allem Frauen im mittleren Lebensalter. Fatigue korreliert nicht mit der Schwere der Lebererkrankung, es sei denn die Krankheit befindet sich im Endstadium. Bis heute gibt es keine zugelassenen Therapien gegen Fatigue bei PBC und auch die Pathomechanismen sind nicht voll verstanden. Umso wichtiger ist es für das Management der Krankheit, Fatigue und seine Einflüsse auf die Lebensqualität mittels geeigneter Fragebögen zu quantifizieren. Im Jahre 2005 erschien mit dem PBC-40 erstmals ein für PBC spezifischer Fragebogen, der anhand von 40 Fragen die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei PBC mehrdimensional misst. Bisher gibt es jedoch in der deutschen Sprache keinen Fragebogen, der Fatigue speziell bei autoimmunen und cholestatischen Leberkrankungen wie der PBC erfasst. Aus diesem Grund soll ein selbstentwickelter Fragebogen, der spezifisch Fatigue bei diesen Krankheitsbildern, insbesondere der PBC messen soll, psychometrisch getestet und anhand bereits etablierter Fragebögen validiert werden. Parallel dazu werden Prävalenz, Lebensqualität und weitere Charakteristika dieser Kohorte mittels weiterer Fragebögen erfasst.
Weiterführende Links
Fördermittel
Prof. Verena Keitel und Prof. Carola Dröge erhalten Mittel im Rahmen des BMBF geförderten Netzwerks zu hereditären Cholestasen (FKZ: 01GM2204A).
Kooperationspartner
am Campus: Institut für Humangenetik, Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Institut für Medical Data Science
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Medizinische Hochschule Hannover (Prof. Ulrich Baumann, PD. Dr. Eva-Doreen Pfister, PD Dr. Imeke Goldschmidt)
REBIRTH-AG Translationale Hepatologie und Stammzellbiologie, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover (Prof. Tobias Cantz)
Institut für Humangenetik, Medizinische Hochschule Hannover (Dr. Amelie Stalke)
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Medizinische Hochschule Hannover (PD Dr. Marius Vital)
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Prof. Holger Gohlke)
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Medizinische Fakultät, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Prof. Dr. Tom Lüdde)
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Gastroenterologie, Hepatologie und Pneumologie, Sektion Hepatologie, Universitätsklinikum Leipzig (Prof. Thomas Berg)
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Charité, Universitätsmedizin Berlin (Dr. Toni Herta)
Medizinische Klinik und Poliklinik II, LMU München (Prof. Julia Mayerle)
