Forschung Gallensalzsignalling
Projektleitung: Prof. Dr. med. Verena Keitel-Anselmino, Dr. rer. nat. Maria Reich
Mitarbeiter/innen:
M.Sc. Mahroo Rastegari (Doktorandin), M.Sc. Shivani Singh (Doktorandin), M.Sc. Nora Siegelt (Doktorandin), Paulina Philippski (MTA), Dr. med. Niklas Heucke (Assistenzarzt)
Forschungsschwerpunkte
Gallensäurerezeptoren bei Lebererkrankungen und hepatopankreatobiliären Malignomen
Gallensäuresignalling und Zell-Zell-Interaktion bei hepatobiliären Erkrankungen
Multizelluläre Organoide
Aktuelle Projekte
Cholangiokarzinome (CCA), Malignome des Gallengangsystems, machen etwa 2 % aller malignen Tumoren aus. Die Inzidenz des intrahepatischen CCA steigt jedoch an. Trotz chirurgischer Resektion oder Lebertransplantation bleibt die Prognose für diese Erkrankungen ungünstig. Ein wesentlicher pathogener Mechanismus ist die chronische Entzündung und Schädigung der Gallengänge, insbesondere durch chronische Erkrankungen wie die Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und Primär biliäre Cholangitis (PBC). Gallensäuren spielen dabei eine zentrale Rolle in der Pathogenese, indem sie sowohl als Schadstoffe als auch als Signalmoleküle wirken, die über verschiedene Rezeptoren intrazelluläre Signalwege aktivieren.
Zu den wichtigsten Rezeptoren für Gallensäuren gehören nukleäre Rezeptoren, insbesondere der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR, NR1H4), sowie membranständige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), darunter TGR5 (GPBAR1) und Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-2 (S1PR2). Diese Rezeptoren regulieren eine Vielzahl zellulärer Prozesse, einschließlich Entzündungsmodulation, Apoptose, Zellproliferation und Integrität der Epithelbarriere. Ihre Aktivität spielt eine Schlüsselrolle sowohl in der Pathogenese cholestatischer Lebererkrankungen als auch in der Entwicklung von malignen Tumoren wie dem CCA.
In vorherigen Projekten wurde die Rolle von TGR5 (GPBAR1) als wichtiger Regulator der Gallengangsfunktion und der Entstehung von Lebererkrankungen detailliert untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass TGR5, ein membranständiger Rezeptor, insbesondere in Cholangiozyten exprimiert wird und über cAMP-abhängige Signalwege eine schützende Wirkung auf das Gallengangsystem ausübt. TGR5 fördert die Proliferation von Cholangiozyten, stärkt die Tight-Junction-Integrität und unterstützt die Bikarbonat- und Chloridsekretion, was die Barrierefunktion des Gallengangsystems gegenüber den toxischen Effekten von Gallensäuren verbessert. Diese Erkenntnisse basieren auf Untersuchungen an TGR5-Knockout-Mäusen, in denen eine verstärkte Gallengangsschädigung, eine reduzierte regenerative Kapazität und eine beschleunigte Leberfibrose beobachtet wurden. Diese Ergebnisse belegen die entscheidende Rolle von TGR5 für die Aufrechterhaltung der Gallengangsfunktion.
Zusätzlich wurde in Lebergewebe von Patientinnen und Patienten mit PSC eine signifikante Reduktion der TGR5-Expression in Cholangiozyten festgestellt, was auf eine Beeinträchtigung der protektiven Funktionen dieses Rezeptors hinweist und möglicherweise zur Progression der Erkrankung beiträgt. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass die Wiederherstellung oder Verstärkung der TGR5-Aktivität ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung der PSC darstellen könnte.
Darüber hinaus zeigte sich in unseren Untersuchungen eine Überexpression von TGR5 in cholangiokarzinomalen Zellen, die mit einer signifikanten Förderung der Zellproliferation, Migration und Invasion assoziiert war. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TGR5 auch in der Entwicklung des CCA eine Rolle spielen könnte.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die bisherigen Erkenntnisse zum Netzwerk der Gallensäurerezeptoren, einschließlich FXR, TGR5 und S1PR2, eine zentrale Rolle in der Pathogenese cholestatischer Lebererkrankungen und der Entwicklung von CCA spielen. Die präzise Untersuchung der Signalwege, die durch diese Rezeptoren aktiviert werden, bildet die Grundlage für die Entwicklung gezielter therapeutischer Strategien, die den pathologischen Einfluss von Gallensäuren modulieren, ohne dabei die Tumorprogression zu fördern.
Abbildung 1: Übersicht für das Projekt der naturwissenschaftlichen Doktorarbeit von Mahroo Rastegari „Bile acid receptors and their role for maladaptive processes in cholangiocytes and biliary diseases“. Dargestellt sind die Mechanismen der Interaktion von TGR5 und S1PR2 für die die Barrierefunktion von biliären Epithelzellen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen (ehemals P11-2 des RTG 2408).
Abbildung 2: Workflow für das Projekt “Optimized models for studying intra- and intercellular crosstalk in biliary diseases”, das im Rahmen der naturwissenschaftlichen Doktorarbeit von Shivani Singh bearbeitet wird (P11-3 des RTG2408).
Publikationen
Publikationen finden Sie über:
Fördermittel
Kooperationspartner
Prof. Dr. Frank Tacke, Innere Medizin mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie an der Charité Berlin
Prof. Dr. Dr. Tom Lüdde, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie des Universitätsklinikums Düsseldorf
Prof. Dr. Mathias Heikenwälder, M3 Research Center Malignom, Metabolom and Microbiome University of Tübingen
